Power point Nicole Delépine - 2003
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D'où sont venus les progrès en cancérologie pédiatrique dans les trente dernières années ?
Nicole Delepine

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D'où sont venus les progrès en cancérologie pédiatrique dans les trente dernières années ?

"De l'uniformité naquit un jour l'ennui..." Victor Hugo

Les projets français (Plan national contre le cancer 2002) en cours sur l'organisation de la recherche sur le cancer tendent à imposer les essais standardisés (randomisés ou non) sur toute autre forme de recherche clinique.
Cette tendance monopolistique nous parait fâcheuse, car seule la diversité assure richesse la richesse et la capacité d'évoluer.

L'absence de progrès apportés par les larges essais multicentriques

L'absence de progrès apportés par les larges essais multicentriques a déjà été démontrée dans les sarcomes des os, et dans les sarcomes des parties molles.
Rappeler cette vérité nous a valu les foudres des institutionnels qui souhaitent limiter en France la recherche clinique en pédiatrie cancérologique aux essais cliniques multicentriques.
Il nous parait utile de montrer les courbes de survie dans les pathologies tumorales de l'enfant sur lesquelles on peut voir que les progrès significatifs sont apparus jusqu'en 1985 et que la période des grands essais multicentriques correspond à une diminution des progrès avec aplatissement des courbes.

En 45 ans, aux états unis la mortalité des enfants par cancer a été réduite de 60%.



Tumeurs du rein : évolution de la mortalité
La réduction de la mortalité est maximale pour les tumeurs du rein.



Tumeurs du rein: espérance de survie à 5 ans
Les deux tiers (41/57%)des progrès datent d'avant la période des essais multicentriques.



Tumeurs du système nerveux central
La réduction de la mortalité bien moindre pour les tumeurs du système nerveux central.



Progrès dans les cancers de l'os
Les quatre cinquièmes (40/60%) des progrès datent d'avant la période des grands essais multicentriques.



Progrès dans l'espoir de rémission à 5 ans tumeurs du système nerveux central
Les deux tiers des progrès (21/31%) datent d'avant la période des grands essais multicentriques.

depuis une vingtaine d'années

Les résultats en pathologie cérébrale tumorale maligne ne semblent pas s'améliorer sensiblement si l'on tient compte de l'apport des nouvelles méthodes d'imagerie et des progrès des techniques chirurgicales.

Exemple : Médulloblastome de l'enfant

La plus fréquente des tumeurs malignes cérébrales de l'enfant.

1925 Cushing décrit le médulloblastome
Atteint habituellement la fosse postérieure.
Représente 15 à 20 % des tumeurs cancéreuses de l'enfant.
Grande propension à disséminer dans l'ensemble du système nerveux central.

1930 : La radiothérapie
Cushing a également été le premier à proposer la radiothérapie sur l'ensemble de l'axe cérébro-spinal.
Ainsi depuis 1930, le traitement standard du médulloblastome est la chirurgie suivie de radiothérapie cranio-spinale.

Médulloblastome, l'ère préchimiothérapie
Après traitement par chirurgie et radiothérapie la survie sans maladie à 5 ans ne dépassait pas 35 à 40%.

1960 début de la chimiothérapie
L'introduction de la chimiothérapie date des années 60 mais en tentant simplement d'améliorer un peu le pronostic et en utilisant les drogues utilisées chez l'adulte.
Le vrai démarrage date de la fin des années 70.

Il nous a semblé intéressant de revoir rapidement les grands essais mondiaux et d'ou sont venus les quelques progrès dans ce domaine.

"La Saga de la chimiothérapie des médulloblastomes et tumeurs primitives neuroectodermiques" Des années 70 à 2002 d'après Giorgio Perilongo (Congrès European Association Neuro Oncology Florence 2002)

Fin 70 : premiers essais randomisés
Trois groupes (deux américains, un européen de la SIOP) ont fait des essais randomisés posant la même question :
"La chimiothérapie est utile dans le médulloblastome ?"

Structures des essais
Les essais utilisaient la chirurgie + radiothérapie et tiraient au sort pour décider de la suite :
- surveillance simple
- versus chimiothérapie.

Ces premiers essais ont mis en évidence
Facteurs de pronostic défavorable :
- maladie métastatique
- tumeur de gros volume
- maladie résiduelle de gros volume après la chirurgie
- âge inférieur à 3 ans
d'où distinction d'un groupe à haut risque et d'un groupe standard.

Chez les malades à haut risque
L'analyse des résultats des trois essais précédents a évoqué l'efficacité de la chimiothérapie :
- 61% pour les malades sous chimiothérapie contre 19% suivis simplement dans l'étude CCSG (Evans et al 1989).
- 37% contre 18% respectivement dans l'essai SIOP (Tait et al 1990).

Résultats globaux

Néanmoins globalement aucun de ces 3 essais n'a permis de mettre en évidence un bénéfice statistiquement significatif de la chimiothérapie pour l'ensemble des malades.

Efficacité des premiers essais
Ainsi les essais des années 70 n'ont pas permis de répondre à la question :
"la chimiothérapie est-elle utile ?"

Néanmoins
La lourdeur des séquelles neurologiques de la radiothérapie,
Le résultat des études de phase 2,
Les analyses partielles des essais sur les malades à haut risque,
ont poussé les institutions à recommencer des essais centrés sur le rôle de la chimiothérapie dans le médulloblastome !

Les essais des années 80

Reposent la même question et utilisent le concept de chimio-sandwich :
On introduit la chimiothérapie après la chirurgie et avant la radiothérapie.
(en espérant la vascularisation maximale, la barrière cérébro-méningée la plus fragile et surtout qu'après la radiothérapie la chimiothérapie intensive myélotoxique n'est plus possible).

Essai SIOP 1984-1989
Cet essai étudiait le sandwich et le non-sandwich.
La chimiothérapie sandwich utilisait :
- procarbazine,
- vincristine,
- Méthotrexate à 2 g/m²
La chimio post-radiothérapie était conventionnelle : CCNU, VCR et Prednisone.

Résultat de l'Essai SIOP 1984-1989
Cet essai échoue à montrer une différence entre les deux groupes (57,9% versus 59,8% à 5 ans).
La SIOP conclue à nouveau qu'il n'y a pas d'efficacité démontrée de la chimiothérapie dans cette maladie !

Selon Perilongo (Congrès European Association Neuro Oncology Florence 2002) :
à la lumière des études pharmacocinétiques modernes, il apparaît que la chimiothérapie était administrée à des doses insuffisantes pour obtenir une activité thérapeutique.

L'Essai CCSG 1986-1992
a testé de façon randomisée chez les malades à hauts risques un bras dit historique utilisant, après chirurgie et radiothérapie, de la chimiothérapie (VCR, CCNU, Prednisone)
contre un faux sandwich avec un bras expérimental utilisant 2 cures de 8/1 avant la radiothérapie et 8 après.

Résultats de L'Essai CCSG
Les résultats à 5 ans ont montré une supériorité du bras historique !
(63 % versus 45% pour le bras 8/1).

Le tournant : Le protocole Philadelphie

Les médecins de Philadelphie ont fait une étude pilote durant la même période pour les "médulloblastomes à haut risque".

Séquences du protocole Philadelphie
- Chirurgie maximale,
- Radiothérapie,
- Chimiothérapie adjuvante vincristine, CCNU, cisplatine.

La survie est comparée à celle d'une série historique traitée de la même façon mais sans chimiothérapie.

Résultat du protocole Philadelphie
- Série historique : survie en Rémission complète à 5 ans : 30%.
- Contre 92% pour l'étude Philadelphie (Packer and all, 1991).
Critiquée car non randomisée ! mais copiée rapidement par d'autres groupes multicentriques du CCSG : 83% à 5 ans (Packer et al 1994).

Depuis cette étude pilote

Le protocole VCR + CCNU + cisplatine est connu sous le nom de régime Philadelphie. La chimiothérapie relativement bien tolérée mais ototoxicité et nephrotoxicité du platine entraîne des modifications de doses.

Ainsi en 1990, les essais cliniques standardisés et randomisés, au moins en Europe, n'avaient pas réussi à mettre en évidence l'importance de la chimiothérapie dans les médulloblastomes, au moins pour les risques standard !

Au début des années 1990
L'Europe continuait à considérer la séquence chirurgie + radiothérapie comme le "standard" !
Par contre aux USA l'expérience de Philadelphie est si forte, même si elle n'est qu'une étude pilote, qu'elle est très soutenue.
il paraît impossible que la chimiothérapie puisse être si efficace dans les médulloblastomes à mauvais pronostic et inutiles dans les bons pronostics!

Le troisième essai SIOP posait toujours la même question :
"La chimiothérapie est elle utile ?"
- un bras sans chimiothérapie : chirurgie + radiothérapie
- un bras avec chimiothérapie : chirurgie - chimiothérapie - radiothérapie crâniospinale.
La chimiothérapie était : carbo - VCR - Cyclophosphamide et Etoposide.

Résultats du troisième essai SIOP
Les résultats ont été en faveur du bras chimiothérapie (Taylor et al 2001).
A 5 ans la survie en rémission complète atteint :
- 73% dans le bras avec chimiothérapie contre
- 60% pour les malades sans chimiothérapie.

L'expérience Allemande de la fin des années 80 : (GPOH) essai pilote (HIT88/89), testant l'association Ifosfamide, Etoposide, Méthotrexate, Cisplatin plus intensive que le 8/1 antérieurement utilisé et en pré-radiothérapie.

Résultats intéressants : la survie en rémission à 5 ans des patients à haut risque est de 57% qui ont eu une réponse complète.

Conclusions

Il aura fallu 20 ans et 3 générations d'essais multicentriques pour que les partisans des essais randomisés acceptent de faire bénéficier les malades atteints de médulloblastome des progrès de la chimiothérapie...

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