Publication de Nicole Delepine : Ostéosarcome : Epidémiologie, classifications actuelles, traitements

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DOCUMENTAIRE
par Jean-Yves Bilien
vidéo nicole delepine

Témoignage Intégral
du Dr Delépine
Pour le film
Cancer Business Mortel

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publication cancérologue réputé nicole delepine ostéosarcome
sarcome ewing publications du docteur nicole delepine
Publié sur : Publication Powerpoint Delepine - 2005
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Ostéosarcome : Epidémiologie, classifications actuelles, traitements
G. Delepine, Nicole Delepine

Ostéosarcome : Epidémiologie, classifications actuelles, traitements


Les cancers de l'os sont rares



statistiques cancer os


Cancer Statistics 1992 .Boring C C et all.Ca A cancer journal for clinicians 42:19;1992

L'ostéosarcome est le moins rare des cancers qui naissent dans l'os.


En France la prévalence estimée de l'ostéosarcome est de 3 /million/an soit environ 120 à 180 nouveaux cas par an.

Les sarcomes osseux forment un groupe hétérogène


Il existe plus d'une cinquantaine de variétés de tumeurs malignes primitives de l'os parmi lesquelles :
- Ostéosarcomes
- Chondrosarcomes
- Sarcome d'ewing
- Fibrosarcomes
- Histiocytofibrome malin
- Lymphome osseux primitif
- Sarcomes radioinduits
- Sarcomes du paget
- Adamantinome
- Leiomyosarcome
- Hémangoendothéliome
- Hémangiopéricytome
- Angiosarcome
- Schwannome malin
- Liposarcome
- Chordomes
Caractéristique ou tissu d'origineDénominations
Tumeurs avec formation de substance osseuse par les cellules tumoralesOstéosarcomes
Tumeurs avec formation de cartilage et sans formation de substance osseuseChondrosarcomes
Tumeurs dans lesquelles les cellules tumorales forment des fibresHistiocytofibrome malin Fibrosarcome
Crête neuraleSarcome d'Ewing
Parois vasculairesLeiomyosarcome, Hémangoendothéliome, Hémangiopéricytome
Tissu adipeuxLiposarcome
Tissu nerveuxSchwannome malin
InconnueAdamantinome


Maladies prédisposant aux sarcomes osseux


Tumeur bénigne d'origineSarcomes secondaires
EnchondromeChondrosarcomes centraux
Exostose ostéogéniqueChondrosarcomes
périphériques
Dysplasie fibreuseFibrosarcomes, MFH, Ostéosarcomes
Infarctus osseuxFibrosarcomes, MFH
Ostéomyélite chroniqueFibrosarcomes
Maladie de PagetOstéosarome, Chondrosarcome, Fibrosarcome, MFH
Dysplasie ostéofibreuseAdamantinome
NeurofibromeSchwannomes, liposarcome


Classification histologique


Critères principaux :
- nombre de mitoses par champ
- Atypies cellulaires
- importance de la nécrose.

En France la classification Histologique comporte trois degrés de malignité :
- Degré 1 le plus bas
- Degré 3 le plus élevé

Absence de grading histologique universel
Fréquence des formes classées intermédiaires
Fréquence des tumeurs sans
Pour le futur :
- marqueurs de la prolifération cellulaire
- ploïdie des chromosomes tumoraux
- comptages des cellules S ou marqueurs de la prolifération tumorale

Classification chirurgicale internationale


- Proposée par Ennecking puis complétée et modifiée par les principales équipes internationales elle a été adoptée par les sociétés américaine et européenne des tumeurs du squelette et représente la classification de base utilisée lors des congrès et dans les articles et les communications internationales.

- Elle prend en compte :
Le potentiel évolutif coté I, II ou III et l'extension locale cotée A ou B

Évolution des sarcomes de faible degré de malignité



evolution sarcomes


Caractérisés par une progression locale souvent lente par contiguïté d'abord le long de la cavité médullaire osseuse. La corticale résiste et s'épaissit pendant que la tumeur la ronge de l'intérieur donnant un aspect d'os soufflé. Pendant longtemps la tumeur reste confinée à l'os intracompartimentale.

Pseudocapsule tumorale


Au bout d'un certain temps la corticale puis le périoste se rompent permettant l'envahissement des parties molles la tumeur devenant alors Extra compartimentale.

Pseudocapsule Tumorale


- Autour de la tumeur proprement dite, les tissus sains refoulés et comprimés constituent une pseudocapsule constante.
- Cette pseudo capsule ne forme cependant pas un plan de sécurité carcinologique car elle est très fréquemment envahie, ou franchie par des nodules de perméation.

Évolution des sarcomes de haut degré de malignité



evolution sarcomes


Se caractérise par une évolution locale plus rapide et plus agressive et une diffusion à distance :
- Dans la médullaire : métastase sauteuse.
- Le long des loges musculaires envahies ou des coulées conjonctives : nodules de perméation.
- Mais aussi par voie veineuse, responsable de métastases pulmonaires ou osseuses, et exceptionnellement (histiocytofibrome malin) par voie lymphatique.

Même les très gros sarcomes osseux n'envahissent pas les vaisseaux



gros sarcomes osseux


L'artère est retenue contre la tumeur par les artères nourricières.
Après ligature de toutes les artérioles le tronc artériel principal peut être mobilisé.

Les Sarcomes n'envahissent pas les artères



gros sarcomes osseux


Les sarcomes n'envahissent pas les nerfs


En règle générale les nerfs fuient les sarcomes osseux dont il restent séparés par la pseudo capsule.
Dans notre casuistique, sur plus de 500 sarcomes osseux moins d'une sur cent englobaient un nerf principal attaché à l'os :
- Deux fois le nerf radial dans la coulisse humérale.
- Trois fois le nerf sciatique poplité externe sur le col du péroné.

Classification chirurgicale : Degré de malignité III (Ennecking)



Degré de malignité 3


Sarcome dont la haute malignité est attestée par l'existence de métastase(s) au bilan initial.

Classification chirurgicale : Extension locale



Classification chirurgicale


Classification Chirurgicale


La combinaison du potentiel évolutif (I , II ou III) et de l'extension locale (A ou B) détermine six groupes de pronostic différent qui guident les indications thérapeutiques.
IATUMEUR INTRA-OSSEUSE DE BAS DEGRE DE MALIGNITE
IBTUMEUR INTRA ET EXTRA-OSSEUSE DE BAS DEGRE DE MALIGNITE
IIATUMEUR INTRA-OSSEUSE DE HAUT DEGRE DE MALIGNITE
IIBTUMEUR INTRA ET EXTRA-OSSEUSE DE HAUT DEGRE DE MALIGNITE, MFH
IIIATUMEUR INTRA-OSSEUSE METASTATIQUE
IIIBTUMEUR INTRA ET EXTRA-OSSEUSE METASTATIQUE


Grading Ennecking



Grading Ennecking


Selon leur aspect évolutif, on distingue les sarcomes de bas degré de malignité (I) et les sarcomes de haut degré (II) de malignité.

Ostéosarcomes : Répartition par sexe, age et topographies



Ostéosarcomes


Les anomalies de la trame osseuse



Ostéosarcomes anomalies de la trame osseuse


Les anomalies de la trame osseuse associent des plages de condensation et d'ostéolyse donnant un aspect vermoulu à l'os.

Rupture du périoste : triangle de Codman



Ostéosarcomes Rupture du périoste


Envahissement des parties molles : le feux d'herbe



Ostéosarcomes Envahissement des parties molles


Les calcifications des parties molles perpendiculaires à l'axe principal de l'os réalise le classique feux d'herbe.

Ostéosarcomes du péroné


Aspects radiologiques d'ostéosarcome



Ostéosarcomes aspects radiologiques


Ostéosarcome juxta cortical



Ostéosarcomes juxta cortical


- L'ostéosarcome parostal ou juxtacortical siège électivement à la face postérieure du fémur.
- Il n'envahit que très tardivement la médullaire.
- Il s'agit d'une tumeur de faible degré de malignité dont le traitement classique est uniquement chirurgical.

Ostéosarcome juxta cortical évolué



Ostéosarcomes juxta cortical évolué


Malade de 29 ans vue pour récidive. Le scanner affirme la nature juxtacorticale et la progression tout autour du fémur avec une ébauche d'envahisement intramédullaire.

Aspect moins évocateur



Ostéosarcomes aspect moins évocateur


Jeune homme de 17 ans consultant pour des douleurs du genou d'horaire mécanique.
Cliniquement : genou froid, sec, stable, avec une zone douloureuse à la palpation de la face interne du genou.
Radiographie : petite réaction périostée postéro latérale interne du fémur.

Forme trompeuse sans atteinte des parties molles



Ostéosarcomes forme trompeuse


Adolescent de 13 ans souffrant depuis 3 mois de son genou.
Radiographies montrant une lacune polycyclique sans atteinte des parties molles.

Aspect trompeur épiphysaire et lytique évoquant une tumeur à cellules géantes



tumeur à cellules géantes


Jeune femme de 25 ans souffrant de son genou selon un rythme mécanique depuis 3 mois.

Intérêt du scanner devant des anomalies oseuses non évidentes



Intérêt du scanner


Volumineux envahissement des parties molles au scanner.
Anomalies radiologiques discrètes sur les radiographies standard.

Principaux progrès dans le traitement local


- Imagerie médicale informatisée permettant d'évaluer précisément l'extension de la maladie.
- Audace des chirurgiens permettant de conserver un membre utile dans plus de 95% des cas.
- Amélioration des moyens de reconstruction prothétique massif.

Progrès en imagerie médicale. 1980 : le Scanner



Progrès en imagerie médicale


Le scanner a permis de dépister l'extension intra médullaire invisible sur les clichés standard mais restait limité pour l'analyse de l'extension intra articulaire ou pour les petits os.

Métastases sauteuses du fémur distal



Métastases sauteuses


Métastases sauteuses du Tibia proximal



Métastases sauteuses


Bilan préopératoire d'un ostéosarcome


Dans tous les cas :
=> radiographies standard en taille réelle
=> Scanner os entier avec reconstruction
=> Scintigraphie osseuse corps entier
=> IRM
Parfois :
=> Angiographie digitalisée
=> Phlébographie

Progrès dans les traitements médicaux


La cible thérapeutique prioritaire d'un ostéosarcome commun est la diffusion métastatique.
Son stade occulte représente le moment privilégié d'efficacité maximale.
L'utilisation préopératoire de la chimiothérapie permet d'adapter les doses de méthotrexate à chaque malade et à chaque tumeur antimitogramme in vivo.


Il y a 30 ans la chirurgie pour sarcome du genou se résumait à l'amputation.



sarcome du genou


Ostéosarcome du fémur inférieur : amputation de cuisse.

Désarticulation de hanche pour ostéosarcome du fémur inférieur



ostéosarcome du fémur


Le faible taux de guérison obtenu ne justifiait guère les mutilations réalisées



ostéosarcome


La chirurgie conservatrice est possible même en cas de très grosse tumeur (2) ostéosarcome



chirurgie conservatrice


- Très gros ostéosarcome du tibia.
- Résection monobloc du tibia et du péroné après chimiothérapie selon le protocole DD1.
- Rémission complète depuis 13 ans.

La chirurgie conservatrice est possible même en cas de fracture (3)



chirurgie conservatrice


Malade en rémission 8 ans après traitement.

La chirurgie conservatrice est possible même chez l'enfant jeune



chirurgie conservatrice


Janvier 1989 : Enfant de 4 ans et demi. Ostéosarcome du fémur inférieur. Chimiothérapie. Résection. Prothèse de croissance génération 1.
Aout 2000 : 16 ans. Allongement de 12cms fonction excellente.

Exemple de grosse tumeur chez une enfant de 11 ans



chirurgie conservatrice


La chirurgie conservatrice est possible même chez l'enfant jeune et tumeur du tibia supérieur



chirurgie conservatrice


1992 : Enfant de 10 ans souffrant d'un ostéosarcome du tibia supérieur.
1994 : Prothèse tibiale à croissance active (génération 3).
1997 : Allongement de 5 cms 18 ans.
2000 : Croissance des membres inférieurs terminée.

Notre Casuistique. Limites d'éxérèse


L'examen histologique a montré que la résection était :

examen histologique


Large pour 295 cas.
Marginale dans 185 cas.
Contaminée dans 18.

Complications


Les complications orthopédiques étaient dominées par les infections profondes (42 cas) 24 malades (5 %) ont du être secondairement amputés pour infection récidivante ou pour récidive locale.

Le résultat fonctionnel constitue le meilleur plaidoyer pour la chirurgie conservatrice



chirurgie conservatrice


Plus de 85% des malades bénéficie d'un membre dont la fonction est bonne ou excellente, dépendant de l'age du malade, du volume et du siège de la tumeur.

Résultat fonctionnel après résection du fémur distal et reconstruction par prothèse



reconstruction par prothèse


Appui monopodal, flexion.

Résultat fonctionnel après ablation totale du fémur et reconstruction par prothèse + greffe



reconstruction par prothèse +greffe


Très volumineux sarcome d'ewing métastatique d'emblée traité par chimiothérapie et chirurgie conservatrice. Rémission complète depuis 12 ans.

Progrès dans les traitements médicaux


La cible thérapeutique prioritaire d'un ostéosarcome commun est la diffusion métastatique.
Son stade occulte représente le moment privilégié d'efficacité maximale.
L'utilisation préopératoire de la chimiothérapie permet d'adapter les doses de méthotrexate à chaque malade et à chaque tumeur antimitogramme in vivo.

Ostéosarcome et intensité de dose de MTX



Ostéosarcome dose de MTX


L'augmentation de l'intensité de dose de MTX de 80 mg/kg/semaine à 8 gr/m2/semaine a fait passer le pourcentage de réponse objective de 30% a 87%.

"Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteosarcoma" Cancer 1972,30: 1627
"Weekly HDMTX and citrovum factor in osteogenic sarcoma" Cancer 1977, 39:45


Protocoles ROSEN T7, T10 ,T12.



Protocoles ROSEN


La diminution de dose de méthotrexate de 240 à 96 grammes/m² a fait passer l'espérance de guérison de 84% à 65%.

Ostéosarcome rôle de la chimiothérapie sur le taux de survie en première rémission



Ostéosarcome rôle de la chimiothérapie

Link M.P. The effectof adjuvant chemotherapy on relapse free survival. New eng E J M 1986,314:1600-6

Ostéosarcome chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie secondaire



Ostéosarcome chimiothérapie

Link M.P. The effectof adjuvant chemotherapy on relapse free survival. New eng E J M 1986,314:1600-6

Étude de la littérature de l'ostéosarcome : Optimalisation de la chimiothérapie.


L'intérêt du protocole Rosen est régulièrement remis en question par la publication d'essais randomisés ne respectant pas les règles édictées par Rosen :
1°) La chimiothérapie préopératoire est un acte d'investigation, et non pas une recette.
2°) Donner au moins 240 grammes/m² de MTX.
3°) Ne pas noyer le MTX dans les perfusions.
4°) Ne jamais perdre de temps entre les cures.
5°) Augmenter les doses de MTX si doute.
6°) Augmenter la dose si pic sérique insuffisant (H6>1000μmol/L

Ostéosarcomes. Résultats des protocoles néoadjuvants



Ostéosarcome chimiothérapie


Taux moyen de rémission à 5 ans :
=> 49% pour les protocole sans HDMTX
=> 70% pour les protocoles HDMTX

Protocole RIZZOLI 1 (1983-1986) DFS selon la dose de MTX



Protocole RIZZOLI

d'après Bacci g., Picci P., Ruggieri P. et coll. "Primary chemotherapy and delayed surgery for osteosarcoma of the extremities." Cancer 65, 2539-2553, 1990

Corrélation survie/intensité de dose de méthotrexate



Ostéosarcome méthotrexate


L'intérêt de ce Méthotrexate réellement haute dose est d'ailleurs évident lorsqu'on réalise une macro-analyse de tous les essais randomisés ou non unicentrique ou multicentrique jusqu'ici publiés sur le sujet.
(Delepine et Coll. Influence of methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteogenic osteosarcoma. A literature analysis, about 1909 cases. Cancer, 1996, 78 : 2127-35).

Variabilité de la pharmacocinétique individuelle du MTX



Ostéosarcome méthotrexate


Avec 12 grs/m² par cure seulement 55% des malades obtiennent un pic sérique de méthotrexatémie supérieur à 1000 μmol/L.

Corrélation entre la réponse tumorale et le pic sérique de méthotrexatémie



Ostéosarcome méthotrexate


Protocole RIZZOLI 2 valeur pronostique de la methotrexatemie à H6



Ostéosarcome méthotrexate

d'après Bacci g., Picci P., Ruggieri P. et coll. "Primary chemotherapy and delayed surgery for osteosarcoma of the extremities." Cancer 65, 2539-2553, 1990

Résultat des protocoles T10 et HELP de la Société Française d'Oncologie Pédiatrique



Ostéosarcome méthotrexate


Avec 15 ans de recul, les protocoles T7 et T10 de Rosen, dont les malades ont été revus par des examinateurs indépendants, restent les protocoles qui donnent les meilleurs résultats.

Etudes pilotes OS.DD1 et OS. DD11
Chimiothérapie préopératoire de 4 semaines



Ostéosarcome méthotrexate


Methotrexatémies observées après perfusion continue de 6 heures.



Ostéosarcome méthotrexate


Protocole OS DD11 Chimiothérapie post-opératoire



Ostéosarcome méthotrexate


Ostéosarcomes. Nos Résultats 1980-2000



Ostéosarcome méthotrexate







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