Publication de Nicole Delepine : Peut-on se passer du méthotrexate haute dose dans le traitement de l'ostéosarcome de haut degré de malignité ?

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Publié sur : Réunion commune du Groupe français des Tumeurs Osseuses et du Groupe Italien des Sarcomes - Oncologie Musculo Squelettique - Florence - 2003
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Peut-on se passer du méthotrexate haute dose dans le traitement de l'ostéosarcome de haut degré de malignité ?
G. Delepine, Nicole Delepine

Peut-on se passer du méthotrexate haute dose dans le traitement de l'ostéosarcome de haut degré de malignité ?


1979 Rosen : le protocole T10



methotrexate


Rosen G., marcove R.C., Capparos B., and coll. (1979). Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer, 43, 2163-2177.

Les règles rappelées par Rosen en 1996


1°) La chimiothérapie préopératoire est un acte d'investigation, et non pas une recette
2°) Donner au moins 240 grammes / m² de MTX
3°) Ne pas noyer le MTX dans les perfusions
4°) Ne jamais perdre de temps entre les cures
5°) Augmenter les doses de MTX si doute sur l'efficacité clinique du méthotrexate
6°) Augmenter la dose si pic sérique insuffisant (H6<1000µmol/L ou H4<1450µmol/L

Rosen G. Second Osteosarcoma research conference. November 1996 Bologna, Italie.

Inconvénients du HDMTX


- Cher (coût total $20000 contre $6000 pour un traitement par l'association ADR CDDP).
- Potentiellement dangereux (dans sa série initiale de malades métastatiques Rosen a observé plusieurs accidents graves).
- Nécessite une surveillance clinique et biologique sérieuse par des médecins seniors.
- Les génériques sont à risques.

Association Adriamycine + cisplatine


- Le promoteur de cette association bi-drogue a été Ettinger en 1981. Sur une série de 22 malades, avec un recul relativement faible, il a obtenu un taux de survie en rémission de 64%.
- Ce résultat préliminaire a incité de nombreuses équipes à tester l'utilisation de l'ADR CDDP, ce dernier produit étant administré par voie intraveineuse pure ou par voie intra artérielle lors de la phase de chimiothérapie préopératoire.

Ettinger L.J., Douglass H.O., Higby D.I. et al. Adjuvant Adriamycin and Cisdiaminodichloroplatinum in primaryosteosarcoma. Cancer 1981;47:247-254.


L'essai 80631 de l'Intergroupe Européen pour l'ostéosarcome (E.O.I.)


- a comparé cette association ADR CDDP intraveineux contre une association comportant en plus du MTX à dose faible (au total 32 g/m²).
- Les résultats de ce premier essai EOI 1 ont laissé espérer que l'association ADR CDDP donnait de bons résultats.

Les résultats du bras bi drogue sont très satisfaisants... comparables à ceux de protocoles plus complexes...

Bramwell VHC, Burgers M, Sneath R et al. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults. The first study of the european osteosarcoma intergroup. J. Clin. Oncol.. 1992 ; 10 : 1579-1591.


Notre expérience de l'ADR CDDP dans l'ostéosarcome localisé des membres



ADR CDDP dans l'ostéosarcome


Nicole Delépine et coll Traitement de l'ostéosarcome par l'association ADR CDDP. Dangers de la chimiothérapie préopératoire dans l'ostéosarcome. Bulletin du cancer 1986.


Intergroupe Européen Ostéosarcome Bras bi drogue de l'essai 80631



Intergroupe Européen Ostéosarcome


Bramwellet all A Comparaison of two short Chemotherapy Regimen in operable Osteosarcoma of Limbs in Children and Young Adults:The first Study of the European Osteosarcoma Intergroup J.Clin.Oncol.1992 10:1579-1591.


But de cette étude


Pour comprendre cette discordance entre les résultats "satisfaisants" publiés par les promoteurs de l'essai EIO 1 et les résultats médiocres que nous avions observés, nous avons décidé de faire une analyse complète de la littérature.

Méthode : Recherche des données


Recherche par ordinateur des articles donnant les résultats des protocoles de traitement de l'ostéosarcome localisé.

- Mots clefs : traitement ostéosarcome
- Analyse de toutes les références citées dans ces articles.
- Lecture des livres de résumés des principaux congrès de cancérologie et d'orthopédie.


Méthode : extraction des données


1°) Tous les résultats des protocoles décrits ont été analysés (éventuellement sur plusieurs articles).
2°) Les modalités du traitement ont été extraites de l'article le plus précis.
3°) Le taux de survie en rémission à 5 ans a été pris en compte dans le dernier papier publié.


Méthode : vérification des données


En cas de discordance entre les différents articles sur les modalités thérapeutiques ou les résultats :

- une demande de précisions a été adressée au premier auteur afin de valider définitivement les données.
- nous remercions les collègues pour leurs réponses.


Critères d'inclusion dans cette étude


1°) Au moins 30 malades souffrant d'ostéosarcome primitif de haut degré de malignité localisé aux membres traités par le même protocole.
2°) Description précise des drogues, des doses et de leur mode d'administration.
3°) Énoncé clair du taux actuariel de survie en rémission à 5 ans.


Résultats : données validées


36 protocoles :

- 20 études pilotes monocentriques.
- 16 Essais multicentriques :
SFOP (T 10, OS 87,Help)
Essais 1 et 2 de l'Intergroupe Européen.
Essais Children Cancer Group 741 et 782.
Essais Pediatric Oncologic Group.
- 2842 patients remplissaient les critères d'inclusion et ont pu être analysés.


23 protocoles reposant sur le méthotrexate haute dose


11 études pilotes mono-centriques :
- Rosen T4-T12

12 Essais multicentriques
- COSS 77, 80 ,82, 86
- Essai T10 Scandinave
- Essai 782Children Cancer Group
- Essai Pediatric Oncologic Group
- SFOP (T 10, Help)

regroupant 1957 patients


13 protocoles reposant sur l'association ADR CDDP


9 études pilotes monocentriques :

4 essais multicentriques
- EIO 1,
- EIO 2,
- EIO phase 2,
- Essai OSA

regroupant 885patients


Résultats des protocoles reposant sur l'association ADR CDDP



protocoles ADR CDDP



ADR CDDP 2ème Protocole EIO



Protocole EIO


Souhami R.L. 1997. Randomized trial of two regimen of chemotherapy in operable ostéosarcoma:a study of the european osteosarcoma Intergroup. Lancet 350:911-917.


Comparaison des résultats des protocoles HDMTX



protocoles HDMTX



Ostéosarcomes traités par HDMTX



Ostéosarcomes traités par HDMTX

Les protocoles monocentriques donnent des résultats supérieurs (moyenne 72%) aux protocoles multicentriques (moyenne 63%).


Comparaison des résultats des protocoles HDMTX vs ADR CDDP



protocoles HDMTX vs ADR CDDP



Les mauvais résultats de l'ADR CDDP ont été reconnus dans l'essai EIO 2



mauvais résultats de l'ADR CDDP


Souhami R.L. 1997. Randomized trial of two regimen of chemotherapy in operable ostéosarcoma:a study of the european osteosarcoma Intergroup. Lancet 350:911-917.


Mais les promoteurs des essais EIO n'ont pas expliqué leurs résultats contradictoires



essais EIO



Conclusions


L'absence de méthotrexate aux doses proposées par G. Rosen diminue significativement les chances de guérison des malades (de 20% en moyenne).

Les Essais Multicntriques Européen de l'EIO ont abouti à des conclusions opposées.

Les taux successifs de survie observée dans le bras ADR+CDDP commun aux deux essais diffèrent significativement sans que cette différence n'ait suscité de tentative d'explication des auteurs.

L'apport de ces deux essais tant à la connaissance de la maladie qu'à son traitement est globalement négatif.




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